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DNA 损伤与修复

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发表于 2015-12-1 22:02:18 | 显示全部楼层 |阅读模式
真题回顾
【2010 - 34 生化 A 型题】造成镰刀形红细胞贫血的基因突变原因是
A. DNA 重排
B. 碱基缺失
C. 碱基插入
D. 碱基错配
题目解析
见于七版教材 260 页。


镰刀形红细胞贫血病人的 Hb 为 HbS,与正常成人 Hb(HbA)比较,只是β链上第 6 位氨基酸的变异。谷氨酸(Glu)被缬氨酸(Val)取代,第 6 位氨基酸编码的密码子上的一个碱基被置换,从而导致氨基酸的改变,此即为点突变,也即碱基错配。


DNA 重排是 DNA 分子内较大片段的交换,导致翻译出异常蛋白,常引起遗传、肿瘤等疾病。


碱基缺失和碱基插入可导致框移突变,其后果是翻译出的蛋白质可能完全不同。


因此答案选 D。
考点讲解
【2015 年西综大纲,生物化学,(三)基因信息的传递,4.DNA 的损伤 (突变) 及修复】


这部分八版教材改动较大。


一、DNA 损伤
体内外因素导致的 DNA 组成和结构的变化称为 DNA 损伤,可以导致:DNA 的结构发生永久性改变,即突变;导致 DNA 失去作为复制和或转录的模板的功能。


1. 导致因素
1DNA 复制错误
碱基错配(非 Watson-Crick 碱基对)、片段的缺失或插入(亨廷顿病、脆性 X 综合征、肌强直性营养不良等)。


2DNA 自身的不稳定性
这是 DNA 自发性损伤中最频繁和最重要的因素。当 DNA 受热或所处环境的 pH 值发生改变时,DNA 分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解,导致碱基的丢失或脱落。其中以脱嘌呤最为普遍。


3)机体代谢过程中产生的活性氧
ROS 直接作用于碱基,如修饰鸟嘌呤,产生 8-羟基脱氧鸟嘌呤。


4)物理因素
以电磁辐射最常见——其中电离辐射破坏分子结构;紫外线中以波长 260nm 左右的紫外线最易损伤 DNA,产生嘧啶二聚体。


5)化学因素
包括自由基、碱基类似物、碱基修饰物和嵌入燃料等。


6)生物因素
主要是病毒,如麻疹病毒、风疹病毒、疱疹病毒,还有真菌,如黄曲霉菌。它们产生的毒素和代谢产物。


2. 损伤类型
1)碱基损伤和糖基破坏
亚硝酸可导致碱基脱氨,羟自由基导致碱基环破裂,具有氧化活性的物质可导致嘌呤和嘧啶碱基形成 8-羟基脱氧鸟苷或 6-甲基尿嘧啶等氧化代谢产物,紫外线使 DNA 形成嘧啶二聚体,糖基的碳原子和羟基上的氢可能和氧自由基反应。


2)碱基错配
最常见的是尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入 DNA 分子中。


3DNA 链断裂
电离辐射致 DNA 损伤的主要形式。


4DNA 链的共价交联
紫外线照射后形成的嘧啶二聚体是 DNA 链内交联的典型例子。


上述 DNA 损伤可能导致 DNA 模板发送碱基置换、插入、缺失和链的断裂等变化,就碱基置换而言,DNA 链中一种嘌呤被另一种嘌呤取代,或嘧啶被另一种嘧啶取代,称为转换;嘌呤被嘧啶取代或反之,称为颠换。


二、DNA 损伤的修复
1. 常见修复途径


修复途径
修复对象
参与修复的酶或蛋白
  
光复活修复
  
  
嘧啶二聚体
  
  
光复活酶
  
  
碱基切除修复
  
  
受损的碱基
  
  
DNA 糖基化酶、无嘌呤嘧啶核酸内切酶
  
  
核苷酸切除修复
  
  
嘧啶二聚体、DNA 螺旋结构的改变
  
  
大肠杆菌中 UvrA、UveB、UvrC 和 UvrD,人 XP 系列蛋白 XPA、XPB······XPG 等
  
  
错配修复
  
  
复制或重组中的碱基配对错误
  
  
大肠杆菌中的 MutH、MutI、MutS,人的 MLH1、MSH2、MSH3、MSH6 等
  
  
重组修复
  
  
双链断裂
  
  
RecA 蛋白、Ku 蛋白、DNA-PKcs、XRCC4
  
损伤跨越修复
大范围的损伤或复制中来不及修复的损伤
RecA 蛋白、LexA 蛋白、其他类型 DNA 聚合酶


2. 直接修复
嘧啶二聚体、烷基化碱基、无嘌呤位点、单链断裂等。


3. 切除修复
最普遍的修复方式,分为碱基切除修复和核苷酸切除修复。


4. 碱基错配修复
可看成切除修复的特殊形式,是维持细胞中 DNA 结构完整稳定的重要方式,主要负责纠正:复制与重组中出现得碱基配对错误;因碱基损伤所致的碱基配对错误;碱基插入;碱基缺失。


5. 重组修复
发生在 DNA 严重损伤时,分为同源重组修复和非同源重组修复。


6. 跨越损伤修复
发生于 DNA 双链发生大范围的损伤,DNA 损伤部位失去了模板作用,或复制叉已解开母链。分为重组跨越损伤修复、合成跨越损伤修复。


三、DNA 损伤和修复的意义
1. DNA 损伤具有双重效应
DNA 损伤通常有两个生物学后果:一是给 DNA 带来永久性的改变即突变,可能改变基因的编码序列或者基因的调控序列;二是 DNA 的这些改变使得 DNA 不能用作复制和转录的模板,使细胞的功能出现障碍,重则死亡。


突变是进化的分子基础,也可用于杀死病原微生物还是某些遗传性疾病的发病基础。


2. DNA 损伤修复障碍疾病


疾病
易患肿瘤或疾病
修复系统缺陷
  
着色性干皮病
  
  
皮肤癌、黑色素瘤
  
  
核苷酸切除修复
  
  
遗传性非息肉性结肠癌
  
  
结肠癌、卵巢癌
  
  
错配修复
  
转录偶联修复
  
  
遗传性乳腺癌
  
  
乳腺癌、卵巢癌
  
  
同源重组修复
  
  
Bloom 综合征
  
  
白血病、淋巴瘤
  
  
非同源末端链接重组修复
  
  
范可尼贫血
  
  
再生障碍性贫血、白血病、生长迟缓
  
  
重组跨越损伤修复
  
  
Cockyne 综合征
  
  
视网膜萎缩、侏儒、耳聋、早衰、对UV敏感
  
  
核苷酸切除修复、转录偶联修复
  
毛发硫营养不良症
毛发易断、生长迟缓
核苷酸切除修复

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